โรงเรียนศรีสองรักษ์วิทยาตั้งขึ้นตามประกาศของกระทรวงศึกษาธิการ ลงวันที่ ๔ มิถุนายน ๒๕๐๑ โดยมีนางเอื้ออารี อุดมสิทธิ์ สมาชิกสภาผู้แทนราษฎรจังหวัดเลย เป็นผู้ให้การสนับสนุนร่วมกับทางอำเภอด่านซ้าย เปิดทำการเมื่อวันที่ ๒๔ มิถุนายน ๒๕๐๑ โดยเปิดชั้นมัธยมศึกษาปีที่ ๔ รับนักเรียนได้ ๑๙ คนมีนายสาร สาระทัศนานันท์ ครูใหญ่โรงเรียนด่านซ้ายรักษาการในตำแหน่งครูใหญ่ นายสิน โสรัจจะ วุฒิ ป.กศ. เป็นครูประจำชั้นและอาศัยใต้ถุนอาคารเรียนของโรงเรียนด่านซ้ายเป็นที่เรียน ชั่วคราว

ในปีต่อมาทางราชการได้อนุมัติเงินงบประมาณจำนวน ๔๐,๐๐๐ บาท พร้อมกับราษฎรและข้าราชการร่วมกันบริจาคเงินสมทบทุนก่อสร้างอีกจำนวน ๒๐,๒๕๐.๒๕ บาท สร้างอาคารเรียนให้ ๑ หลัง เป็นอาคารไม้ ๓ ห้องเรียน ขนาด ๙ X ๒๗ ตารางเมตรและมีมุมขนาด ๖ X ๖ ตารางเมตร เป็นห้องพักครู ณ บริเวณโคกกุ่มข้าว ข้างป่าช้าบ้านเดิ่น หมู่ที่ ๓ ตำบลด่านซ้าย (บริเวณโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราชด่านซ้ายในปัจจุบัน) ซึ่งเป็นที่ดินของนายสาร สาระทัศนานันท์, นายมนูณ ทรงพุฒิ และ นายเภา เชื้อบุญมี มอบให้รวมเป็นเนื้อที่ทั้งหมด ๑๔ ไร่ ๕๐ ตารางวา และได้ย้ายไปเรียนเมื่อวันที่ ๒๙ มกราคม ๒๕๐๓ โดยมีนายโฮม จันทะฟอง เป็นครูใหญ่ มีนายสิน โสรัจจะ และนายไวยวิทย์ วัฒนศักดิ์เสรี เป็นครูประจำการเมื่อวันที่ ๒๙ ธันวาคม ๒๕๐๙ นายประยุทธ สวัสดิสิงห์ รองอธิบดีกรมสามัญศึกษาและนายแวว นิลพยัคฆ์ หัวหน้ากองโรงเรียนรัฐบาลได้มาตรวจเยี่ยมโรงเรียน เห็นว่าสถานที่คับแคบและติดกับป่าช้า ไม่มีทางขยายได้ จึงให้หาที่ตั้งโรงเรียนใหม่ คณะกรรมการจัดหาที่ดินสร้างโรงเรียนใหม่ เห็นว่าที่ตั้ง “ป่าโคกวัว” หมู่ที่ ๒ ตำบลด่านซ้าย อยู่บนเส้นทางสายด่านซ้าย - นครไทย มีเนื้อที่กว้างประมาณ ๒๐๐ไร่ ซึ่งเป็นป่าสงวนเลี้ยงสัตว์ของกระทรวงมหาดไทย เหมาะสม จึงทำเรื่องขออนุญาตใช้ที่ดินเป็นที่สำหรับสร้างโรงเรียนปัจจุบัน

ปี ๒๕๑๒ โรงเรียนได้งบประมาณค่าที่ดินและสิ่งก่อสร้าง ๒๐๐,๐๐๐ บาท ให้สร้างอาคารแบบ ๒๑๒ จำนวนครึ่งหลัง (๘ ห้องเรียน) โดยมีนายนิยม รุ่งเรือง สมทบอีก ๒๐๐,๐๐๐ บาท และเป็นผู้ก่อสร้างได้ย้ายมาเรียนที่ปัจจุบัน เมื่อวันที่ ๓๐ กันยายน ๒๕๑๓ เป็นต้นมา